Nueva terapia contra el cáncer busca reprogramar el sistema inmunitario con nanopartículas inteligentes.

Nueva terapia contra el cáncer busca reprogramar el sistema inmunitario con nanopartículas inteligentes.

Una nueva estrategia experimental pretende utilizar nanopartículas inteligentes para modificar el comportamiento de determinadas células del sistema inmunitario que se encuentran dentro de los tumores. El objetivo es convertir un entorno que favorece al cáncer en uno más favorable para que las defensas del organismo puedan reconocer y atacar las células tumorales.

El trabajo ha sido desarrollado por investigadores de la Universidad de Adelaida, en Australia, y utiliza una combinación de nanopartículas lipídicas y ARN mensajero. Los resultados, publicados en Science Advances, se han obtenido hasta ahora en experimentos de laboratorio y en modelos animales, por lo que todavía no constituyen un tratamiento disponible para pacientes.

El tumor puede bloquear las defensas del organismo.

Una de las dificultades de la inmunoterapia contra el cáncer es que algunos tumores son capaces de crear a su alrededor un microambiente que dificulta la actuación del sistema inmunitario.

En ese entorno aparecen los llamados macrófagos asociados a tumores. Estas células participan normalmente en las defensas del organismo, pero dentro de determinados tumores pueden adoptar características inmunosupresoras y contribuir a impedir que los linfocitos T puedan penetrar y desarrollar eficazmente su función.

La nueva investigación parte precisamente de esta situación. En lugar de limitarse a atacar directamente las células cancerosas, los científicos buscan modificar las células inmunitarias que rodean al tumor para favorecer una respuesta defensiva más activa.

Nanopartículas diseñadas para actuar dentro del tumor

La tecnología utiliza nanopartículas lipídicas capaces de transportar diferentes moléculas hasta el interior de las células. En este caso incorporan resiquimod, una sustancia capaz de estimular determinadas vías de la respuesta inmunitaria, junto con ARN mensajero.

Ese ARNm contiene las instrucciones necesarias para que las células produzcan CXCL9, una molécula que funciona como señal de atracción para los linfocitos T citotóxicos o CD8+, células especializadas en atacar células anormales.

El sistema incorpora además anticuerpos dirigidos contra TREM2, una proteína presente en determinados macrófagos asociados a los tumores. De esta manera, los investigadores intentan aumentar la llegada de las nanopartículas a estas células inmunitarias y reducir su distribución hacia las propias células tumorales.

Reprogramar a los macrófagos para favorecer la respuesta inmunitaria

Una vez dentro de los macrófagos, el tratamiento pretende producir dos efectos complementarios. El resiquimod busca reducir el comportamiento inmunosupresor de estas células, mientras que el ARNm induce la producción de CXCL9.

La combinación puede modificar el entorno que rodea al tumor y generar señales capaces de atraer a un mayor número de linfocitos T. De esta forma, la estrategia no pretende únicamente activar las defensas, sino también facilitar que esas células puedan llegar hasta el tejido tumoral.

Resultados iniciales en experimentos de laboratorio

Los primeros experimentos mostraron cambios importantes en las células tratadas. Las nanopartículas dirigidas contra TREM2 aumentaron la producción de CXCL9 y redujeron la expresión de ARG1, un marcador relacionado con el comportamiento inmunosupresor de los macrófagos.

Al mismo tiempo, aumentó de manera notable la expresión de NOS2, asociada con un perfil más inflamatorio. Estos resultados sugieren que las nanopartículas consiguieron modificar parcialmente las características de los macrófagos en los experimentos realizados fuera del organismo.

La prueba continúa en modelos de cáncer de mama

Los investigadores también probaron la estrategia en ratones con tumores de mama 4T1. Después de administrar tres dosis, observaron una reducción del crecimiento tumoral y un aumento de CXCL9 dentro de los tumores.

En los animales tratados con las nanopartículas dirigidas contra TREM2, la concentración de CXCL9 fue aproximadamente cuatro veces superior a la registrada en el grupo de control. Además, disminuyó un 63,2 % la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras y aumentó la presencia de linfocitos T citotóxicos.

Estos resultados son relevantes para la investigación porque muestran que la modificación del microambiente tumoral puede estar relacionada con una mayor actividad de las células encargadas de combatir el cáncer. Sin embargo, los experimentos en animales no permiten concluir todavía que el mismo efecto vaya a producirse en pacientes.

También se estudió su combinación con inmunoterapia

El equipo analizó además qué ocurría al combinar las nanopartículas con tratamientos dirigidos contra los puntos de control inmunitario PD-L1 y CTLA-4.

En este modelo, la combinación no produjo una reducción adicional importante del tamaño de los tumores, aunque sí se observaron modificaciones en la respuesta inmunitaria. Entre ellas, un aumento de determinados linfocitos T y de células T de memoria en los ganglios asociados al tumor.

Estos cambios podrían ser importantes para futuras investigaciones sobre respuestas inmunitarias más prolongadas, aunque será necesario comprobar su relevancia en estudios posteriores.

Todavía quedan pruebas antes de llegar a los pacientes

Uno de los aspectos que los investigadores consideran prioritario es determinar la seguridad del tratamiento. En los experimentos realizados no se observaron alteraciones morfológicas importantes en órganos como el hígado, los pulmones, el bazo y los riñones, aunque sí se detectaron algunos cambios relacionados con la activación del sistema inmunitario.

Los propios investigadores señalan que todavía deben estudiarse con mayor profundidad la inflamación sistémica y los posibles efectos tóxicos a largo plazo. Por ahora, se trata de una prueba de concepto desarrollada en laboratorio y en modelos animales, no de una terapia aprobada para tratar el cáncer en personas.

Una nueva vía dentro de la inmunoterapia

La investigación refleja una línea cada vez más importante dentro de la oncología: utilizar nanopartículas como vehículos capaces de transportar instrucciones genéticas y otros agentes directamente hacia determinadas células del entorno tumoral.

Las nanopartículas lipídicas ya han demostrado su utilidad como sistemas de transporte de ARNm en otras aplicaciones médicas, y diferentes grupos científicos estudian ahora cómo aprovechar esta tecnología para modificar las células inmunitarias presentes en los tumores.

El siguiente paso será determinar si esta estrategia puede mantener sus efectos y, sobre todo, si puede hacerlo de forma segura en organismos humanos. Hasta entonces, los resultados representan una vía experimental de investigación que busca que el propio sistema inmunitario tenga mejores condiciones para enfrentarse al cáncer.

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